Las enfermedades de origen genético
Las enfermedades genéticas son aquellas en las
que intervienen factores genéticos, en general en interacción con factores
ambientales que tienen un papel causal fundamental.
De acuerdo con el tipo de alteración, las
enfermedades genéticas se clasifican en:
- Cromosómicas: las
debidas a un exceso o deficiencia de material genético, por cambio en el número
de cromosomas o en su estructura. Pueden ser numéricas o estructurales.
- Multifactoriales: las
debidas a mutaciones en varios genes que interactúan entre sí y con el
ambiente.
Enfermedades
mitocondriales
No todos los genes se encuentran en los cromosomas o ADN del núcleo. Hay
una mínima cantidad de las mismas que se encuentran en organelas celulares que
están en el citoplasma llamadas mitocondrias.
Como sabemos la energía se genera en las mitocondrias a través de un proceso
químico llamado fosforilación oxidativa que genera un gradiente de energía en
la membrana interna mitocondrial hasta llevar a la formación de ATP. Un mal
funcionamiento de la mitocondria provoca la disminución de la energía
disponible originando diversas enfermedades. Mutaciones en el genoma nuclear y
mitocondrial pueden ser la causa de estas situaciones. Las mutaciones en el
ADNmt (ADN mitocondrial) generan enfermedades multisistémicas que afectan al
sistema nervioso central, el oído, la vista, el músculo esquelético, el corazón,
los riñones, y el sistema endócrino.
Las enfermedades mitocondriales no presentan un modelo de herencia
mendeliano. Esto es debido a que las mitocondrias se heredan por vía materna,
de la misma manera que las enfermedades mitocondriales. Recordemos que cuando
se produce la fecundación, el espermatozoide vierte el contenido nuclear
únicamente y las mitocondrias masculinas no ingresan al huevo o cigoto, así que
las mitocondrias de un individuo siempre son de origen materno.
El genoma humano
está contenido en 23 pares de cromosomas, de los cuales veintidós son
autosómicos y uno es sexual (XX en la mujer, XY en el varón).
En las alteraciones
cromosómicas numéricas se modifica el número de cromosomas. Las monosomías
(ausencia de un cromosoma) y
las trisomías (exceso de un cromosoma) son las más comunes alteraciones de este
tipo. En los humanos, las monosomías suelen ser letales en el período
intrauterino, mientras que las trisomías son más viables.
Las alteraciones
cromosómicas estructurales se deben a reordenamientos del material de los
cromosomas o de fragmentos cromosómicos. Pueden producirse por roturas
espontáneas o inducidas por agentes mutagénicos. Las alteraciones estructurales
más frecuentes son las deleciones, las duplicaciones, las inversiones y las
translocaciones.
Las principales anomalías cromosómicas
estructurales
(a) Una deleción, en
la que se pierde una porción del cromosoma. Las deleciones se denominan
intersticiales cuando involucran dos puntos de ruptura y terminales cuando se
producen en un extremo del cromosoma e involucran un solo punto de
ruptura.
(b) Una duplicación.
(c) Una inversión. Las
inversiones se denominan pericéntricas cuando comprenden al centrómero y paracéntricas
cuando no lo involucran.
(d) Una translocación recíproca (ruptura
de dos cromosomas no homólogos con posterior
intercambio de segmentos entre ellos).
(e) Translocación
robertsoniana (fusión de dos cromosomas acrocéntricos).
Entre las principales
mutaciones génicas se encuentran la sustitución de una base del DNA por
otra, inserciones o deleciones de una o más bases que producen el corrimiento
del marco de lectura, la deleción o la expansión de un triplete específico
y splicings aberrantes que afectan la maduración del RNA.
Estos cambios suelen producir la pérdida de función de las proteínas.
Cuando se conocen
variantes génicas asociadas con una probabilidad mayor de aparición de una
enfermedad, se dice que esas variantes otorgan al individuo que las porta una susceptibilidad genética mayor a esa enfermedad.
Esta susceptibilidad se manifiesta cuando factores ambientales desfavorables
interactúan con los productos de los genes y desencadenan la enfermedad.
Las manifestaciones de
las enfermedades multifactoriales pueden ser enfermedades comunes o defectos
congénitos. En este último caso, se deben a la acción combinada de genes de
susceptibilidad y agentes ambientales teratógenos.
El cáncer comprende un
grupo de patologías debidas a mutaciones que producen una proliferación celular
descontrolada. Estas mutaciones pueden ser espontáneas o causadas por factores
ambientales (carcinógenos físicos, químicos o virales). La susceptibilidad de
los individuos a los carcinógenos depende de las variantes génicas heredadas.
Enfermedades hereditarias más comunes
·
Enfermedad de Huntington: Esta enfermedad, que
comienza a desarrollarse durante la edad adulta, causa la degeneración de las
células nerviosas en el cerebro y el sistema nervioso central.
·
Anemia falciforme: Los glóbulos rojos son incapaces de llevar
suficiente oxígeno a través del cuerpo debido a su deformación.
·
Distrofia muscular de Duchenne: Provoca un
debilitamiento progresivo de los músculos al afectar a una proteína presente en
las células musculares.
·
Acondroplasia: Es un trastorno del crecimiento y es la forma más
frecuente de enanismo. Si uno de los padres padece la enfermedad, el bebé tiene
un 50% de probabilidad de heredarla. Si ambos padres la tienen, las
probabilidades de que el bebé resulte afectado aumentan al 75%.
·
Hemofilia: Es una enfermedad que afecta a la coagulación de
la sangre, haciendo que las personas que la padecen sangren más de lo normal.
Es más común en hombres que en mujeres.
Para profundizar…
Selecciona una de las
enfermedades hereditarias propuestas y desarrolla sus características
El
diagnóstico de las enfermedades genéticas
El diagnóstico basado en
el análisis de DNA tiene las ventajas de que el material genético es fácil de
obtener y los genes se estudian directamente o a partir de sus productos
proteicos. El diagnóstico suele ser certero. Su principal limitación es que una
misma patología puede estar causada por diferentes mutaciones que, cuando son
poco frecuentes, son difíciles de identificar.
Para el diagnóstico se
utilizan métodos directos e indirectos. Los directos revelan si la persona estudiada
es portadora de una mutación; los indirectos, si se heredó de los padres el
cromosoma portador de una enfermedad.
La prevención de las
enfermedades con predisposición genética puede realizarse mediante la detección
de susceptibilidad. También deberían implementarse medidas preventivas en
aquellos individuos cuya historia familiar implica un riesgo mayor de
desarrollar una enfermedad. Sin embargo, se considera más eficaz la aplicación
de medidas preventivas en toda la población.
Estas medidas incluyen el control, la restricción o eliminación de la
exposición a factores ambientales adversos.
En la actualidad, todas
las enfermedades cromosómicas y monogénicas para las que se cuenta con análisis
de DNA son diagnosticables en el feto de
pocas semanas mediante la biopsia de vellosidades coriónicas
o la amniocentesis.
El
tratamiento de las enfermedades genéticas
La terapia génica permite alterar el DNA de las células de los
individuos con enfermedades genéticas. Sus objetivos son corregir enfermedades,
retardar la progresión de tumores, enfrentar infecciones virales y detener
enfermedades neurodegenerativas.
Estrategias en los
experimentos de terapia génica
En los experimentos de
terapia génica se utilizan dos estrategias principales: (a) Extraer
células de un paciente, cultivarlas y modificarlas in vitro, en general
con la utilización de un vector viral. Luego, esas
células se reimplantan en el paciente. En este caso, el riesgo de rechazo del
implante por parte del sistema inmunitario es mínimo. Esta estrategia se
denomina ex
vivo. (b) Otra estrategia consiste en administrar el gen
"corrector" al paciente in vivo por aerosol o inyección. Con esta
estrategia, sin embargo, no es posible controlar la eficacia de la
transferencia del gen. Estos procedimientos aún son experimentales y se rigen
por protocolos de investigación muy estrictos. Todavía no se han determinado la
eficacia ni la inocuidad de ningún procedimiento de terapia génica.
En los ensayos de
terapia génica se intenta introducir copias sanas del gen mutado en un grupo
seleccionado de células, con el objeto de compensar la falta o el defecto de
ese gen o aportar una nueva característica. Para esto se usan vectores virales y
no virales. El problema más común es la escasa eficiencia en la administración
del DNA en las células blanco.
La utilización de
estas técnicas genera controversias. Hay quienes advierten sobre los posibles
riesgos de introducir DNA foráneo en un individuo, ya que los genes no trabajan
en forma aislada sino en concierto.
Proyecto
genoma humano
El
Proyecto Genoma Humano (PGH) estudia los polimorfismos que causan las
diferencias entre el DNA de las distintas personas. Se ha intentado relacionar
estos polimorfismos con la susceptibilidad a ciertas enfermedades y, en algunos
casos, desarrollar medicamentos "a medida". Distintos sectores han
reaccionado con preocupación acerca de los fines para los que podría utilizarse
la información genética individual. Por
otra parte, ha surgido una fuerte discusión relacionada con el patentamiento de
genes.
